Durante las primeras décadas del Imperio de Brasil, São Paulo mantiene sus principales características coloniales, continuando a ser considerada como una mera "ciudad provinciana".

 A pesar de ello, fue palco de episodios de trascendencia para el país: en ella fue declarada por ejemplo, la Independencia de Brasil por parte del entonces Príncipe regente Don Pedro I. Era allí donde vivía también la más célebre amante del emperador, la Marquesa de Santos.

La ciudad comienza a ganar estatus con el desarrollo de la economía cafetalera, en un momento en que los latifundarios del café comienzan a radicarse en la ciudad (individuos con relativa importancia política). Desde mediados del siglo XIX São Paulo pasa a beneficiarse de las líneas férreas que unen el interior del estado con el puerto de Santos. La facilidad de exportar café le proporcionan a la ciudad y al estado de São Paulo un gran crecimiento económico.

Es con el fin del Segundo Reinado que la ciudad de São Paulo, así como el estado de São Paulo, tiran gran provecho de la situación y alcanzan un crecimiento económico y poblacional fabulosos, fruto de la política de café con leche.

El auge del período del café está representado por la construcción de la segunda Estación de la Luz (el edificio actual) a fines del siglo XIX. En este período, el centro financiero de la ciudad se separa de su centro histórico (región llamada de "Triángulo Histórico") para áreas más al Oeste.

El Valle de Anhangabaú es cubierto de jardines y la región al otro lado del río pasa a ser conocida como Centro Nuevo. Las mejoras realizadas en la ciudad por los administradores João Teodoro y Antônio Prado contribuyen al clima de desarrollo: estudiosos consideran que la ciudad entera fue demolida y reconstruida.

Con el crecimiento industrial de la ciudad en el siglo XX, el área urbanizada siguió aumentando y los barrios nuevos iban cubriendo terrenos de antiguas haciendas. El gran salto industrial se dio durante la II Guerra Mundial.

El perfil de la ciudad viene transformándose de una ciudad industrial en una metrópolis comercial, de servicios y tecnología.