El área originalmente fue habitada por el pueblo indígena kumeyaay, que hoy en día mantiene una presencia en el Condado.

No fue hasta 1542 cuando se dio el descubrimiento europeo con la llegada de una expedición lidereada por Juan Rodríguez Cabrillo, marino portugués bajo la bandera española. Originalmente este le puso el nombre San Miguel. La bahía de San Diego y el área de la ciudad moderna recibieron su nombre de Sebastián Vizcaíno, el cual cartografiaba el Alta California para España en 1602. Los exploradores acamparon cerca de una aldea india que se llamó "Nipaguay" y tuvieron una misa en honor a San Diego de Alcalá. Por ese entonces, California formaba parte del virreinato de la Nueva España.

En 1769, Gaspar de Portolá y su expedición fundaron un presidio, y el domingo 16 de julio, los frailes franciscanos Fray Junípero Serra, Juan Vizcaíno y Fernando Parrón alzaron y bendijeron una cruz, estableciendo así la primera misión en la Alta California, la Misión de San Diego de Alcalá. Los colonos empezaron a llegar en el año 1774, pero los indios nativos de la zona se rebelaron al año siguiente. Mataron al misionero y a otras dos personas, y quemaron la misión. Fray Junípero Serra organizó la reconstrucción, y dos años después, se empezó a construir un edificio de adobe. Para el 1797 la misión era la mayor de California, con más de 1400 indios acomendados.

En 1821, España reconoció la independencia de México y el territorio paso a control mexicano. El gobernador de California (que incluía el actual estado de California y la península de Baja California trasladó su capital desde Monterey a San Diego. En 1834 la misión fue secularizada y 432 personas hicieron una petición al gobernador José Figueroa para formar una ciudad, petición que fue aprobada por el comandante Santiago Argüello. El primer alcalde elegido fue Juan María Osuna, ganándole a Pío Pico en las 13 papeletas entregadas. Sin embargo, la población de la ciudad disminuyó hasta el nivel de un poco más de 100 personas, y para el final de los años 1830 perdió su estatus de ciudad hasta que la provincia de la Alta California se convirtió en estado estadounidense en 1848 tras ser arrebatada a México como consecuencia de la Guerra Mexicano-Estadounidense. El pueblo fue designado sede del nuevo Condado de San Diego, y volvió a incorporarse como ciudad.

En 1885, San Diego fue finalmente conectado al resto de Estados Unidos por ferrocarril. La significativa presencia de la armada estadounidense empezó en 1907 con el establecimiento de una base naval para el aprovisionamiento de carbón de los buques. Paulatinamente el número de bases empezó a multiplicarse debido a las necesidades de las fuerzas navales.

San Diego fue anfitrión de dos Ferias Mundiales, la Exposición Panamá-California en 1915 y la Exposición Internacional California-Pacífico en 1935.

Desde la Segunda Guerra Mundial, las fuerzas armadas han tenido la posición dominante en la economía local. No obstante, desde el final de la Guerra Fría, ha disminuido considerablemente la presencia militar. Desde entonces, San Diego ha llegado a ser un centro de la industria biotecnológica y es la sede central de la gigantesca corporación de telecomunicaciones Qualcomm.

Debido en gran parte a la fuerte presencia militar de la ciudad, los habitantes de San Diego tienen fama de ser más conservadores que los residentes de las otras ciudades costeras californianas. Esta reputación es más indicativa de las comunidades dentro del Condado de San Diego, dado a que actualmente hay más Democratas registrados que Republicanos( 39% contra 34%) dentro de los límites de la ciudad [1.

Empezando en el año 2003, se hizo público un escandalo fiscal en el sistema de pensiones que dejó un déficit de $1,4 billones de dólares. A pesar de estos sucesos el alcalde Dick Murphy ganó su reelección. La controversia de su mandato no ceso debido al hecho que su victoria había sido otorgada a costa de una tecnicalidad en contra de la política local Donna Frye. A pesar de que Frye había logrado un mayor número de votos (en una elección de varios candidatos), algunos de estos votos fueron nulificados porque no marcaron correctamente el área apropiada.

Con la presión política aumentando a su alrededor, Dick Murphy finalmente renunció a principios del 2005. Irónicamente, su reemplazo, el miembro del ayuntamiento Michael Zucchet, tuvo que dejar su cargo junto a otro servidor (Ralph Inzunza) cuando estos fueron encontrados culpables de corrupción. Finalmente fue Toni Atkins quien fuera nombrada alcadesa temporaria hasta el fin del 2005.

Las elecciones para el reemplazo permanente del alcalde tendrán su segunda vuelta este noviembre, después de que Donna Frye obtuviera el 43% de los votos en la primera ronda. Aun así, Frye perdió la segunda vuelta de las elecciones en contra del ex jefe de policía Jerry Sanders.